—揭秘王广良博士奠定诺贝尔奖成果的开创性工作

2019年10月7日，诺贝尔生理或医学奖公布，该奖由美国科学家William G Kaelin， Jr，英国科学家Sir Peter J Ratcliffe和美国科学家Gregg L. Semenza共同获得。他们的获奖理由是发现了细胞感知氧气以及对氧气供应适应的机制。

诺贝尔奖委员会列出了5篇核心论文作为评审依据，其中一篇为1995年《美国科学院院刊》发表的论文，其第一作者便是在大华府地区工作的浙江大学校友、王广良（Wang, G.L.）博士。诺贝尔奖委员会的对本年度生理或医学奖所作的科学介绍中，更是引用了3篇王广良博士为第一作者的论文。

王博士是全世界最早发现并克隆纯化出氧感知因子HIF1的人，他20多年前的一系列艰难而精彩的工作为后续研究和应用做出了开创性的贡献。非常巧合的是，10月7日也正好是王博士的生日，华盛顿浙大校友会会长吕萍博士第一时间向王广良博士表示了祝贺，祝贺他双喜临门；校友会副会长兼秘书长、神经生理学专家赵君博士采访了王博士。下面使用采访体还原对话情景。

赵君： 王博士您好，祝贺您当年的研究成果奠定了今年诺贝生理与医学奖的核心基础。您能为我们简单介绍一下今年诺贝尔生理与医学奖成果吗？

王广良：大家知道氧气对很多生命来说是至关重要的，缺氧会造成很多生理变化，乃至产生疾病。那么细胞是如何感受氧气，如何对氧气供应产生适应性的，这在20多年前是个未解之谜。William Kaelin，Peter J Ratcliffe和Gregg Semenza等发现了氧感知和适应性的一系列分子机制揭开了这个谜团并为相关的疾病研究提供了基础。我在Semenza教授实验室工作期间参与了早期的原创性工作。

赵：能谈谈您对这个成果的贡献吗？

王：氧感知的一个核心分子现在知道就是缺氧诱导因子-1（HIF-1）。这个基因最早就是我在Semenza实验室克隆和纯化出来的。当时的条件比现在艰苦多了，钓基因即便在今天也不是一件很容易的事情。我还记得当时摇了几百升的细胞，最后总算纯化出几个毫克的蛋白来做筛选钓基因。将近两年的时间，我完全专注于这个基因，最终功夫不负有心人，成功把它克隆纯化出来。之后又鉴定了其氧气感知功能以及在肿瘤生理学中的作用。英国的Ratcliffe教授也曾使用了我克隆出来的HIF1基因进行进一步的疾病相关研究。Kaelin教授他们就是用我克隆出来的基因研究了希佩尔-林道综合征（VHL）。他们发现VHL蛋白标记并抑制HIF1。当氧气不足时，则HIF1无法正常被VHL蛋白标记，导致血管的异常。三位诺贝尔奖获得者领导了这个领域，我很高兴我在Semenza实验室的早期原创性的工作成为这个领域的最重要的基础之一。

赵：请给我们谈谈和诺奖得主Semenza教授共事的情景？

王：Semenza教授是真正的MD和PhD，他做了大约两三年的博士后研究，就到John Hopkins大学做教授。我是他的第一个博士后，当时的实验室很小，很多时候就我和他两个人。Semenza是个非常热爱科研的人，很聪明又很勤奋严谨；我当时的几乎全部精力都放在这个氧感知核心因子HIF1上，在当时简陋的条件下花了很多心血，当时还看不到这个因子在医疗以及制药上的任何用途。博士后研究结束后我也拿到过科研基金，接收了一些大学的教授职位offer。但是我一心抱着想要产业化的目的，最终开始了在制药产业的生涯。前些年Semenza教授是准备针对HIF1开发药物的，我和他合作，也联系了中国的投资。但是由于种种原因，很多投资机构对这个新靶点不是很了解，最终也未能成功融资。但是我相信此后针对HIF1靶点的产业化会兴盛起来。

赵：能讲一讲HIF1作为靶点在制药领域的前景吗？

王：事实上，一款和HIF相关的药物已经上市，是美国和日本公司合作研发的一款治疗贫血的药物。这个药物能够抑制HIF降解，从而稳定HIF，增加血红细胞生成素（EPO），这个药物已经在中国率先通过评审，成功上市。另外，很多和血管异常增生相关的疾病如肿瘤、视网膜黄斑病变、愈伤等领域都很有可能使用HIF作为药物靶点。比如非常重要的血管新生刺激因子VEGF，HIF是其上游因子，如果抑制HIF就能抑制整个VEGF家族，防止生物代偿，从而有效抑制血管增生。总的来说，可以预见HIF相关的药物会越来越多。

赵：能谈谈在浙大读书的经历及以后的求学经历吗？

王：我是浙江天台人，从小生活在一个农村的小山区。1979年，我16岁的时候考上了大学，当时是杭州大学生物系，也就是现在的浙江大学生物系。这真是一场足以称得上改变命运的转折！在大学期间，我是第一次接触到了生命科学这个神奇的学科。在那么好的环境中，我非常珍惜，一门心思的读书做学问，连恋爱都顾不上谈了。后来有机会报考了上海的中科院细胞所读硕士，然后来到美国亚立桑大大学读博士。当时的出国环境和现在真是天壤之别了，你们可能没法想象，我出国的费用还是靠打工赚来的。

赵：可以谈谈您现在的工作和经历吗？

王：我在Semenza实验室做完博士后研究后，又做了大约两年的Reseach Assistant professor，再之后也拿到几个大学的教职offer。但是我想要在制药产业上成功，于是选择了从实验室走向药企，真正从事药物研发。在Otsuka制药公司工作了十几年，参与了诸如Abilify 等几大知名药物的研发工作；目前开始转换领域，从事临床试验相关的工作。我的经验是做一件事就一门心思去做，到了可以转换领域的时候就勇敢去做，这样思路就多，机会就多，总会有成果的。我们那个年代华人做教授的还是少数，所以很多成果都难以归到华人名下，现在做教授的多了起来，我相信今后的科学研究中会有越来越多华人的名字出现。

赵：好的，非常感谢您！王博士从实验室基础研究到药物临床研发，这一整套路径都非常熟悉了，是不可多得的资深制药专家。今天我们也得知了王博士20多年前的工作为今年的诺贝尔奖奠定了坚实的基础，很多校友都通过微信群表示这是浙大人的骄傲。 王博士还曾在2002-2004年任华盛顿浙大校友会理事， 非常希望您以后常来参加校友会活动，为生物医学药学相关的学弟学妹们指引道路。

王：没问题，以前我就多次参加校友会活动，以后有机会一定多参加活动。